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            科研動態

            微觀重建團隊成功開發小鼠聽覺皮層亞細胞結構的三維電鏡重構算法

          1. 發表日期:2022-08-08 【 【打印】【關閉】
          2.    2022年8月2日,上??萍即髮W生命科學與技術學院楊揚團隊與中國科學院自動化研究所韓華團隊合作,在Cell Press細胞出版社期刊Cell Reports上以長文形式發表了題為“Fear memory-associated synaptic and mitochondrial changes revealed by deep learning-based processing of electron microscopy data”的研究論文,該研究通過對恐懼學習小鼠聽覺皮層突觸的三維電鏡重建和大規模比較分析,探究了小鼠聽覺皮層中與恐懼記憶相關的神經元突觸等亞細胞結構的變化情況,并用模型分析方法揭示了突觸連接模式變化引起的信息存儲容量的大幅提升。

              大腦中的神經網絡由神經元通過復雜的突觸連接構成,神經元編碼、處理和存儲信息從根本上依賴于突觸的連接模式以及在此基礎之上的協調活動,解析突觸的連接模式對理解大腦的結構與功能至關重要。在哺乳類動物大腦中,除了由單個軸突小結(axonal bouton)與單個樹突棘(dendritic spine)形成的1-1型連接,即單位點突觸連接外,大腦中的突觸連接模式還包括由單個軸突小結與多個樹突棘形成的1-N型連接,或多個軸突小結與單個樹突棘的N-1型連接,統稱為多位點突觸(multiple-contact synapses,MCS)。此前,已有很多研究通過光學顯微鏡發現學習記憶可以改變突觸的組織結構,由于突觸間隙寬度僅有幾十納米(低于一般光學顯微鏡的衍射極限),因此在光學顯微鏡下觀察突觸結構的精細變化非常困難。與此同時,突觸三維結構的光學數據獲取和分析高度依賴于人工,更是極大限制了突觸結構的重建數量和分析規模。 

              為探究學習記憶如何促進突觸多位點連接模式的形成及效果,本項研究以經典的聽覺條件恐懼學習(auditory fear conditioning)為范式設置了實驗組和對照組,基于大規模序列電子顯微鏡成像技術和深度學習識別模型,實現了電鏡圖像中多種亞細胞三維結構的自動提取,重構了小鼠聽覺皮層135,000個線粒體和160,000個突觸。實驗組和對照組的大規模對比分析表明,盡管恐懼學習訓練沒有改變突觸的空間密度與空間分布,卻特異性地增加了1-N型突觸的比例。進一步分析發現,絕大多數1-N型突觸中的樹突棘來自不同樹突主干,并且這種多樹突1-N型突觸在神經元網絡中能夠起到信號廣播的作用。 

              為了進一步分析多樹突1-N型突觸的信息編碼能力,本項研究建立了基于香農信息熵來計算突觸信息存儲容量(information storage capacity,ISC)的組合數學模型。在無新增突觸的靜態網絡和包含新增突觸的可塑性動態網絡兩種條件下,分別計算了引入多樹突1-N型突觸的ISC增量。在靜態網絡中,引入此類突觸只是略微增加了ISC容量,而在動態可塑性網絡中,此類突觸將信息存儲容量顯著提高了50%。 

              綜上,基于序列電子顯微鏡成像技術和深度學習計算方法,研究者開發了小鼠聽覺皮層亞細胞結構的三維電鏡重構算法,自動重建精度可以滿足大規模分析的精度需求,有效地節省了人工校驗時間消耗,極大提高了分析效率。大規模電鏡重構和對比分析結果在亞細胞水平揭示了學習記憶對大腦皮層突觸、線粒體的組織結構和連接模式的影響,為類腦計算仿生模型的精確建模提供了結構基礎和啟發依據。 

              圖:(上左)聽覺條件恐懼學習的對照組和實驗組。(上右)軸突小結與樹突棘替換或增加的示意圖。(中左)不同突觸連接模式的電鏡圖像及三維重構結果。1-N型突觸由單個軸突小結與多個樹突棘形成,N-1型突觸由多個軸突小結與單個樹突棘形成。(中右)不同突觸連接模式示意圖。綠色:樹突;藍色:軸突。(下左)密集重構揭示絕大多數1-N型突觸中的樹突棘來自不同樹突主干。(下右)無新增突觸的靜態網絡和包含新增突觸的可塑性動態網絡。

              中國科學院自動化研究所劉靜助理研究員、上??萍即髮W生命科學與技術學院漆俊倩博士、中國科學院自動化研究所陳曦研究員和李貞辰博士生為本文的共同第一作者,楊揚研究員、韓華研究員、謝啟偉教授為本文的共同通訊作者。中國科學院自動化研究所微觀重建與智能分析團隊的馬宏圖工程師、沈麗君副研究員、李琳琳副研究員、張麗娜工程師以及洪貝、翟昊等博士生在研究過程中給予了幫助和支持。該研究獲得了國家科技創新2030重大項目、中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金、北京市科技計劃的經費支持。 

              劉靜助理研究員,2022年模式識別與智能系統專業博士畢業,主要從事微觀腦連接圖譜的自動重建算法研究,已在該領域發表論文10余篇,包括Cell Rep、BSPC、NB(封面)、iScience等。陳曦研究員,長期從事微觀腦連接圖譜的顯微圖像三維配準算法研究和系統研發,已在該領域發表論文50余篇,包括Science、Lab Chip、NSR、IJCAI等,授權發明專利20余項。李貞辰博士生入選自動化所直博生實驗班,主要研究基于拓撲圖模型的神經元重建算法優化和腦連接網絡建模分析。 

               

             

             論文網址:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00960-3

             

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